Como se ha descrito en capítulos previos, los primeros años de la historia de la Psicofarmacología están repletos de episodios curiosos, incluso chuscos. Sin embargo, al recogerlos y comentarlos en esta sección no se pretende una mera contemplación festiva de los errores iniciales de la disciplina, sino más bien suscitar en el lector la duda sobre si nuestros actuales dogmas y modos de hacer distan en realidad mucho de los vaivenes y palos de ciego de los primeros psicofarmacólogos. Para cerrar provisionalmente el campo de las Psicoboticas comentaremos hoy dos sucedidos ya lejanos, pero que tienen un cierto toque familiar incluso en este siglo XXI y que, para dar un toque de rabiosa actualidad relacionaremos (confiando que no sea muy por los pelos) con la más importante novedad administrativo – sanitaria de los últimos tiempos: la introducción de los visados de inspección de farmacia para los nuevos antipsicóticos.

A finales de la década de los 50, la compañía Delagrange se propuso sintetizar un fármaco para contrarrestar diversos problemas digestivos. Para ello se fijó en la ortocloroprocainamida, un producto benzamídico que se usaba en la radiología digestiva y que aparentemente favorecía la apertura del píloro, al tiempo que ralentizaba los movimientos intestinales. Estas propiedades sugerían que si se pudiera depurar tal vez podría obtenerse un fármaco antiemético o un producto eficaz para lo que llamamos colon irritable. Trasteando con el núcleo benzamídico, en 1961 pudieron sintetizar la metoclopramida (el conocido Primperán), que convertido rápidamente en un éxito comercial, pasó a utilizarse en todo tipo de marcos... incluidos los hospitales psiquiátricos. En uno de ellos Deniker (uno de los codescubridores de la clorpromazina) cayó en la cuenta de que en algunos pacientes que no tomaban neurolépticos el nuevo fármaco producía efectos extrapiramidales. Esto sugería que tal vez se hubiera sintetizado, sin quererlo, un neuroléptico.

Avisada, la compañía elaboró nuevos fármacos benzamídicos, seleccionando uno de ellos, el sulpiride, como posible neuroléptico. Tras los correspondientes estudios se confirmó su capacidad antipsicótica, pero el fármaco tenía otras características un tanto chocantes. En modelos animales no inducía catalepsia con la facilidad de los otros neurolépticos, y además ofrecía un menor riesgo de desarrollo de diskinesias tardías. Por si fuera poco, se observó que a dosis bajos era eficaz en estados ansioso – depresivos, con lo que el sulpiride inició una exitosa carrera como el fármaco “largactílico” o de amplísimo espectro que es en la actualidad, como lo prueba que en España su ficha técnica proclama la utilidad de su presentación de 50 mg en “depresión, enuresis, neurosis, trastornos de conducta en niños, trastornos psicóticos y psiconeuróticos, úlcera gástrica o duodenal, vértigos y mareos”, mientras que la de 200 mg es útil también en la esquizofrenia pero no se recomienda en las úlceras pépticas.

El sulpiride es un fármaco notable no sólo por sus múltiples usos, sino por su mecanismo de acción, que lo convierte en el neuroléptico más selectivamente antagonista de los receptores D2 y algo que, si seguimos la más pura ortodoxia de la hipótesis de los receptores dopaminérgicos, debería convertirle en el producto con mayor riesgo de efectos extrapiramidales, y ya hemos visto que su perfil se caracteriza más bien por lo contrario. También tiene interés constatar que el sulpiride irrumpió en el mercado antes de que la hipótesis citada hiciera fortuna en la neurociencia, por lo que llama la atención que la idea se consolidara a pesar de que existía un fármaco que demostraba netamente su falsedad. El motivo, curiosamente, es comercial. Por diversos motivos, Delagrange no pudo introducir el sulpiride en el mercado norteamericano, lo cual, para el producto y a efectos prácticos, resultó ser como si no existiera ante los ojos de los científicos... Nada tiene de extraño que, por ejemplo, que mis profesores de Farmacología, seguidores de la entonces considerada Biblia de la Psicofarmacología, “el” Goodman & Gillman, ni me lo describieran.

Con el paso del tiempo las benzamidas ofrecieron nuevos productos a la Psicofarmacología: el tiapride, un producto que se quiso introducir como ansiolítico y que al igual que el sulpiride es imposible encontrar en los tratados oficiales por no haber llegado al mercado norteamericano, el remoxipride, un antipsicótico prometedor que hubo de retirarse al aparecer anemias aplásicas, la meclobemida, que inauguró con escasa repercusión el grupo de los antidepresivos IMAO A reversibles (RIMA) y el amisulpride. Este último producto, tiene muchos similitudes con el sulpiride, ya que comparten la menor acción extrapiramidal, la elevada selectividad antidopaminérgica y la acción antidepresiva (de hecho, en algunos países europeos está aprobado en la depresión, algo de lo que tal vez deberían tomar nota quienes intentan establecer un visado que limite el campo de prescripción de los nuevos antipsicóticos). No quedan ahí las semejanzas, ya que se dice que el amisulpride es útil a dosis altas para los síntomas positivos y a dosis bajas para los síntomas negativos, un argumento promocional similar al que servía para promocionar al sulpiride hace casi 20 años, lo que le da un cierto toque de déjà vu. Y, como su predecesor, no ha irrumpido aún en el mercado norteamericano. Este último rasgo, sin embargo, no ha impedido que la bibliografía estadounidense vaya recogiendo algunos rasgos del producto que hacen algo más que contradecir las teorías al uso sobre lo que es un “atípico” y la fundamentación neuroquímica de este grupo, especialmente la supuesta importancia del efecto directo sobre el sistema serotoninérgico. A pesar de todo, el amisulpride desea pasar por “atípico”, en esta época en que tan en boga está el concepto, aunque cada vez está menos claro qué quiere decir ese palabro. Eso sí: hay que reconocer que el empeño por pasarlo por atípico, además de una considerable “actualización” de su precio si tomamos como referencia el de su predecesor, le ha acarreado el importante efecto colateral de verse sometido a visados de inspección de farmacia al igual que el resto de los llamados “atípicos”.

Otra anécdota curiosa de los primeros años de la Psicofarmacología es la que contaba hace unos años Bailly-Salin en L’Information Psychiatrique. Resulta que al de un año de la introducción de la clorpromazina, tuvo lugar en algunos hospitales de Francia una curiosa epidemia de dermatitis eczematosa y conjuntivitis de la que se culpó al nuevo fármaco. El cuadro no afectaba a los pacientes que recibían el producto, sino a las enfermeras que atendían a los pacientes, en especial a quienes dispensaban el fármaco. Las crónicas de la época sostenían que las gotas eran más perniciosas que las pastillas, y que a veces se podían observar estos cuadros en enfermeras que no habían tenido ningún contacto con la clorpromazina, por lo que se sospechó una transmisión aérea de un cuadro que, por sus características, tenía aspecto de ser alérgico. Los responsables de los centros pusieron pronto manos a la obra: dotaron a las enfermeras de guantes y gafas de motorista y contactaron con el laboratorio que, estupefacto, revisó los excipientes y concluyó que no era responsabilidad del preparado. Y tan pronto como vino, la epidemia desapareció, quedando inexplicada, pero no inexplicable, ya que el autor conjetura que pudo ser un fenómeno psicosomático. Buen observador en tanto que clínico, se percató de que las enfermeras más afectadas eran las más devotamente entregadas a los pacientes en la época preneuroléptica. Para estas personas, nos dice, el advenimiento de los fármacos suponía un giro radical a su forma de realizar y concebir su trabajo, por lo que, se diría en castellano, la clorpromazina les sacó ampollas. Una vez adaptadas, el fenómeno psico-somático-socio-profesional desapareció.

Los tiempos han cambiado. La Psiquiatría no es ya relacional, sino farmacológica, por lo que en nuestros días lo que sería verdaderamente rupturista sería perder el eje directivo de la botica, algo que, desde luego, afectaría más a los prescriptores que a la enfermería. Confiemos en con que la posible limitación de la prescripción de “atípicos” no nos salgan ampollas a quienes tanto los recetamos.


Fuentes:
Bailly-Salin P. Allergies au largactil dans les années 55: une histoire oubliée. Inf Psychiatr 1998; 74: 493-499
[Résumé]

Bressan RA, Erlandsson K, Jones HM, et al. Is Regionally Selective D2/D3 Dopamine Occupancy Sufficient for Atypical Antipsychotic Effect? An In Vivo Quantitative [123I]Epidepride SPET Study of Amisulpride-Treated Patients. Am J Psychiatry 2003; 160:1413-1420 [Abstract]

Healy D. The creation of psychopharmacology. Cambridge, Massachussets: Harvard University Press, 2002

Leucht S, Pitschel-Walz G, Engel RR, Kissling W. Amisulpride, an Unusual "Atypical" Antipsychotic: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Am J Psychiatry 2002; 159:180-190 [Abstract]

Trichard C, Paillére-Martinot M-L, Attar-Levy D, Recassens C, Monnet F, Martinot J-L. Binding of Antipsychotic Drugs to Cortical 5-HT2A Receptors: A PET Study of Chlorpromazine, Clozapine, and Amisulpride in Schizophrenic Patients. Am J Psychiatry 1998; 155:505-508 [Abstract]