En noviembre de 2003 fallecía, a los 77 años de edad, Paul Janssen, una de las figuras más relevantes de la Psicofarmacología, director del laboratorio de investigación en el que se sintetizaron productos tan notables y tan empleados como el pimozide (Orap), la risperidona y, por supuesto, el haloperidol. La trayectoria científica de este investigador belga no fue particularmente insólita, pero sí algunos de los aspectos que rodearon el nacimiento y desarrollo del haloperidol.

Paul Janssen era hijo de un médico que en los primeros años 30 comenzó a importar fármacos desde Hungría para distribuirlos y comercializarlos en Bélgica a través de su propia empresa. Por cierto, que el padre de Paul se llamaba Constant, un detalle que llamará la atención a quienes estén familiarizados con la presentación quincenal de la risperidona. Al concluir sus estudios de Medicina y su servicio militar, el joven Paul instaló un laboratorio farmacológico en el edificio de la compañía de su padre, con el fin de sintetizar sus propias moléculas. Como fruto de su empeño, en 1955 conseguiría licenciar su primer fármaco, la ambucetamida, un antiespasmódico para los dolores menstruales que se emplea con éxito aún hoy en día en algunos países europeos, en asociación con paracetamol y cafeína.

Paul y sus colaboradores debían estar particularmente interesados en la analgesia, ya que otro de sus primeros empeños fue modificar la estructura de la dolantina para hacerla más potente. Así, guiados por una teoría que más tarde se sabría que era errónea, intentaron hacerla más lipofílica mediante sucesivas modificaciones que culminaron en una propiofenona a la que llamaron R951. Con el fin de aumentar su poder analgésico continuaron introduciendo retoques hasta dar con las butiroferonas, una de las cuales, la R1187, sorprendió a Janssen porque al igual la clorpromazina tenía una acción cataléptica, por lo que decidió verificar si a pesar de no ser una fenotiazina podría tratarse de un neuroléptico. Para ello se sirvió de su observación de que los ciclistas que por aquellas fechas consumían anfetamina para mejorar su rendimiento deportivo terminaban a menudo las pruebas con un síndrome que evocaba la esquizofrenia paranoide, ya que englobaba fenómenos alucinatorios, ideas delirantes, una cierta incoherencia y una tendencia a las estereotipias motoras. Janssen pasó así a inducir en ratas intoxicaciones anfetamínicas, obteniendo determinados fenómenos y conductas que revertían con el nuevo producto, lo que le hizo pensar que sin esperarlo había encontrado un neuroléptico.

Tras ello, el laboratorio se volcó en el perfeccionamiento de su neuroléptico, a pesar del desfavorable concepto que Janssen tenía de los psiquiatras y al que contribuía que de su padre se los describía raros o su propia impresión de que el único espécimen que había encontrado en la Universidad estaba (en palabras del propio Janssen) “bastante loco”, lo que motivó que nuestro hombre sólo acudiera a una clase. Así, durante meses, se probaron sucesivos radicales, terminales, átomos y demás elementos de bricolaje químico, que se fueron añadiendo, quitando, combinando, sobre la estructura butiroferónica, para sintetizar sucesivas moléculas a las que se numeraba correlativamente. El 11 de febrero de 1958 uno de los investigadores, Bert Hermans, dio con un producto que resultó ser mucho más potente que la clorpromazina. En ese punto el laboratorio detuvo su búsqueda, en la convicción de que no podrían sintetizar nada mejor. No es de descartar que en la decisión de poner punto final influyera un cierto hastío, ya que si tenemos en cuenta que la molécula en cuestión era el R1625 deduciremos que desde el descubrimiento de la primera butiroferona hasta el hallazgo de lo que entonces llamaron halop-peridol Janssen y su equipo sintetizaron y probaron nada menos que 438 productos.

El siguiente paso era probarlo en pacientes. En aquellos días no existían las cautelas que hoy en día conocemos, así que el laboratorio facilitó unos cuantos viales de 10 mg de haloperidol a un hospital de Lieja, donde durante unos meses se cubrirían de polvo en una estantería, hasta que una noche ingresó un paciente con un episodio psicótico agudo que el médico de guardia tuvo la ocurrencia de tratar con el nuevo producto. Al día siguiente el cuadro había revertido por completo. El psiquiatra responsable de la unidad, espoleado por el hallazgo, ensayó el haloperidol en todo tipo de pacientes con cuadros de agitación, obteniendo siempre resultados excelentes, que se publicaron a finales de 1959. Entre los casos tratados con éxito figuraban unos pacientes con movimientos estereotipados que mejoraban espectacularmente con haloperidol. A partir de esta mejoría los clínicos se interesaron por el curioso padecimiento que afectaba a aquellos pacientes, y fue así como el haloperidol rescató del olvido al síndrome de Tourette. Finalmente, varias experiencias (que no ensayos clínicos) en diferentes países europeos demostraron sin lugar a dudas la eficacia del haloperidol. El nuevo fármaco parecía dispuesto a conquistar el mundo... hasta que tropezó con problemas en los EEUU.

En los años 50, para la Psiquiatría norteamericana la idea de un medicamento para la esquizofrenia resultaba ridícula, no sólo por el modelo psicoanalítico allí imperante, sino por el dogma de la incurabilidad de la psicosis (muy extendido también, todo hay que decirlo, en Europa). Por lo tanto, no se puede decir que hubiera un clima receptivo para el haloperidol ni para ningún otro neuroléptico; de hecho, inicialmente la clorpromazina sólo se comercializaría como antiemético. Pero lo que verdaderamente hundió al haloperidol fue un ensayo realizado en un hospital por un psiquiatra que no veía a sus pacientes y declinó la tarea en una especie de secretaria. Contrariamente al punto de vista de Janssen, que siempre creyó que su producto era útil sólo en la esquizofrenia paranoide por ser la más cercana al modelo anfetamínico, el ensayo norteamericano se centró en 10 pacientes con formas crónicas de hebefrenia, en los que no se evidenció ninguna mejoría. Para explicar estos resultados, que contravenían el éxito del haloperidol en Europa, el “investigador” no tuvo mejor idea que atribuirlos a diferencias genéticas entre los esquizofrénicos europeos y los norteamericanos... sin caer en la cuenta de que su muestra, el la que había varios afroamericanos, dos o tres hispanos, e incluso un ruso y un alemán, no era precisamente el mejor ejemplo de la homogeneidad genética estadounidense, suponiendo que la pueda haber en un país con tanto mestizaje. Pero tan peregrino razonamiento caló, y durante años se afirmó que el haloperidol era un fármaco efectivo únicamente en europeos por razones genéticas. Tampoco ayudó mucho al asentamiento del haloperidol allende el Atlántico la particular metodología con la que en los EEUU uno de los padres de la Psicofarmacología lo ensayó sin éxito en un (afortunadamente) reducido número de pacientes esquizofrénicos, a los que se lo administró durante 10 días partiendo de 1 mg/d y doblando cada día la dosis hasta llegar a los 10 días a 256 mg/d (2560 gotas de nada).

Pero con el paso del tiempo, los norteamericanos no sólo terminarían por “descubrir” el haloperidol, sino que pasaron a emplearlo en dosis muy superiores a las habituales en Europa. De esta manera, el producto se convirtió en un enorme éxito comercial a nivel mundial, después de un tortuoso recorrido que arrancó de un intento de mejorar un analgésico opiáceo siguiendo una teoría equivocada y que se vio favorecido por el doping con anfetaminas (consentido por entonces, al parecer) de algunos ciclistas belgas. Pero a pesar del empuje de las hipótesis falsas y la competitividad de los clasicómanos, el haloperidol estuvo a punto de quedarse en la cuneta gracias a la torpeza de algunos de los psiquiatras que se cruzaron en su camino y a algunos prejuicios muy asentados en aquella época. Tal vez dentro de cincuenta años muchos de nuestros dogmas resulten igual de infundados y se nos vea a los psiquiatras actuales con el desdén que pueden merecer alguno de los protagonistas de nuestra historia de hoy.


Fuentes:
Granger B. La découverte de l'halopéridol. Encephale 1999; 25: 59-66 [Résumé]
Healy D. Paul Janssen: From haloperidol to risperidone. En Healy D.: The Psychopharmacologists II. London: Arnold, 1998Oransky. Obituary: Paul Janssen. Lancet 2004; 363: 251
Oransky. Obituary: Paul Janssen. Lancet 2004; 363: 251