Como se ha descrito en capítulos previos, los primeros años de la historia de la Psicofarmacología están repletos de episodios curiosos, incluso chuscos. Sin embargo, al recogerlos y comentarlos en esta sección no se pretende una mera contemplación festiva de los errores iniciales de la disciplina, sino más bien suscitar en el lector la duda sobre si nuestros actuales dogmas y modos de hacer distan en realidad mucho de los vaivenes y palos de ciego de los primeros psicofarmacólogos. Para cerrar provisionalmente el campo de las Psicoboticas comentaremos hoy dos sucedidos ya lejanos, pero que tienen un cierto toque familiar incluso en este siglo XXI y que, para dar un toque de rabiosa actualidad relacionaremos (confiando que no sea muy por los pelos) con la más importante novedad administrativo – sanitaria de los últimos tiempos: la introducción de los visados de inspección de farmacia para los nuevos antipsicóticos.

A finales de la década de los 50, la compañía Delagrange se propuso sintetizar un fármaco para contrarrestar diversos problemas digestivos. Para ello se fijó en la ortocloroprocainamida, un producto benzamídico que se usaba en la radiología digestiva y que aparentemente favorecía la apertura del píloro, al tiempo que ralentizaba los movimientos intestinales. Estas propiedades sugerían que si se pudiera depurar tal vez podría obtenerse un fármaco antiemético o un producto eficaz para lo que llamamos colon irritable. Trasteando con el núcleo benzamídico, en 1961 pudieron sintetizar la metoclopramida (el conocido Primperán), que convertido rápidamente en un éxito comercial, pasó a utilizarse en todo tipo de marcos... incluidos los hospitales psiquiátricos. En uno de ellos Deniker (uno de los codescubridores de la clorpromazina) cayó en la cuenta de que en algunos pacientes que no tomaban neurolépticos el nuevo fármaco producía efectos extrapiramidales. Esto sugería que tal vez se hubiera sintetizado, sin quererlo, un neuroléptico.

Avisada, la compañía elaboró nuevos fármacos benzamídicos, seleccionando uno de ellos, el sulpiride, como posible neuroléptico. Tras los correspondientes estudios se confirmó su capacidad antipsicótica, pero el fármaco tenía otras características un tanto chocantes. En modelos animales no inducía catalepsia con la facilidad de los otros neurolépticos, y además ofrecía un menor riesgo de desarrollo de diskinesias tardías. Por si fuera poco, se observó que a dosis bajos era eficaz en estados ansioso – depresivos, con lo que el sulpiride inició una exitosa carrera como el fármaco “largactílico” o de amplísimo espectro que es en la actualidad, como lo prueba que en España su ficha técnica proclama la utilidad de su presentación de 50 mg en “depresión, enuresis, neurosis, trastornos de conducta en niños, trastornos psicóticos y psiconeuróticos, úlcera gástrica o duodenal, vértigos y mareos”, mientras que la de 200 mg es útil también en la esquizofrenia pero no se recomienda en las úlceras pépticas.

El sulpiride es un fármaco notable no sólo por sus múltiples usos, sino por su mecanismo de acción, que lo convierte en el neuroléptico más selectivamente antagonista de los receptores D2 y algo que, si seguimos la más pura ortodoxia de la hipótesis de los receptores dopaminérgicos, debería convertirle en el producto con mayor riesgo de efectos extrapiramidales, y ya hemos visto que su perfil se caracteriza más bien por lo contrario. También tiene interés constatar que el sulpiride irrumpió en el mercado antes de que la hipótesis citada hiciera fortuna en la neurociencia, por lo que llama la atención que la idea se consolidara a pesar de que existía un fármaco que demostraba netamente su falsedad. El motivo, curiosamente, es comercial. Por diversos motivos, Delagrange no pudo introducir el sulpiride en el mercado norteamericano, lo cual, para el producto y a efectos prácticos, resultó ser como si no existiera ante los ojos de los científicos... Nada tiene de extraño que, por ejemplo, que mis profesores de Farmacología, seguidores de la entonces considerada Biblia de la Psicofarmacología, “el” Goodman & Gillman, ni me lo describieran.

Con el paso del tiempo las benzamidas ofrecieron nuevos productos a la Psicofarmacología: el tiapride, un producto que se quiso introducir como ansiolítico y que al igual que el sulpiride es imposible encontrar en los tratados oficiales por no haber llegado al mercado norteamericano, el remoxipride, un antipsicótico prometedor que hubo de retirarse al aparecer anemias aplásicas, la meclobemida, que inauguró con escasa repercusión el grupo de los antidepresivos IMAO A reversibles (RIMA) y el amisulpride. Este último producto, tiene muchos similitudes con el sulpiride, ya que comparten la menor acción extrapiramidal, la elevada selectividad antidopaminérgica y la acción antidepresiva (de hecho, en algunos países europeos está aprobado en la depresión, algo de lo que tal vez deberían tomar nota quienes intentan establecer un visado que limite el campo de prescripción de los nuevos antipsicóticos). No quedan ahí las semejanzas, ya que se dice que el amisulpride es útil a dosis altas para los síntomas positivos y a dosis bajas para los síntomas negativos, un argumento promocional similar al que servía para promocionar al sulpiride hace casi 20 años, lo que le da un cierto toque de déjà vu. Y, como su predecesor, no ha irrumpido aún en el mercado norteamericano. Este último rasgo, sin embargo, no ha impedido que la bibliografía estadounidense vaya recogiendo algunos rasgos del producto que hacen algo más que contradecir las teorías al uso sobre lo que es un “atípico” y la fundamentación neuroquímica de este grupo, especialmente la supuesta importancia del efecto directo sobre el sistema serotoninérgico. A pesar de todo, el amisulpride desea pasar por “atípico”, en esta época en que tan en boga está el concepto, aunque cada vez está menos claro qué quiere decir ese palabro. Eso sí: hay que reconocer que el empeño por pasarlo por atípico, además de una considerable “actualización” de su precio si tomamos como referencia el de su predecesor, le ha acarreado el importante efecto colateral de verse sometido a visados de inspección de farmacia al igual que el resto de los llamados “atípicos”.

Otra anécdota curiosa de los primeros años de la Psicofarmacología es la que contaba hace unos años Bailly-Salin en L’Information Psychiatrique. Resulta que al de un año de la introducción de la clorpromazina, tuvo lugar en algunos hospitales de Francia una curiosa epidemia de dermatitis eczematosa y conjuntivitis de la que se culpó al nuevo fármaco. El cuadro no afectaba a los pacientes que recibían el producto, sino a las enfermeras que atendían a los pacientes, en especial a quienes dispensaban el fármaco. Las crónicas de la época sostenían que las gotas eran más perniciosas que las pastillas, y que a veces se podían observar estos cuadros en enfermeras que no habían tenido ningún contacto con la clorpromazina, por lo que se sospechó una transmisión aérea de un cuadro que, por sus características, tenía aspecto de ser alérgico. Los responsables de los centros pusieron pronto manos a la obra: dotaron a las enfermeras de guantes y gafas de motorista y contactaron con el laboratorio que, estupefacto, revisó los excipientes y concluyó que no era responsabilidad del preparado. Y tan pronto como vino, la epidemia desapareció, quedando inexplicada, pero no inexplicable, ya que el autor conjetura que pudo ser un fenómeno psicosomático. Buen observador en tanto que clínico, se percató de que las enfermeras más afectadas eran las más devotamente entregadas a los pacientes en la época preneuroléptica. Para estas personas, nos dice, el advenimiento de los fármacos suponía un giro radical a su forma de realizar y concebir su trabajo, por lo que, se diría en castellano, la clorpromazina les sacó ampollas. Una vez adaptadas, el fenómeno psico-somático-socio-profesional desapareció.

Los tiempos han cambiado. La Psiquiatría no es ya relacional, sino farmacológica, por lo que en nuestros días lo que sería verdaderamente rupturista sería perder el eje directivo de la botica, algo que, desde luego, afectaría más a los prescriptores que a la enfermería. Confiemos en con que la posible limitación de la prescripción de “atípicos” no nos salgan ampollas a quienes tanto los recetamos.


Fuentes:
Bailly-Salin P. Allergies au largactil dans les années 55: une histoire oubliée. Inf Psychiatr 1998; 74: 493-499
[Résumé]

Bressan RA, Erlandsson K, Jones HM, et al. Is Regionally Selective D2/D3 Dopamine Occupancy Sufficient for Atypical Antipsychotic Effect? An In Vivo Quantitative [123I]Epidepride SPET Study of Amisulpride-Treated Patients. Am J Psychiatry 2003; 160:1413-1420 [Abstract]

Healy D. The creation of psychopharmacology. Cambridge, Massachussets: Harvard University Press, 2002

Leucht S, Pitschel-Walz G, Engel RR, Kissling W. Amisulpride, an Unusual "Atypical" Antipsychotic: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Am J Psychiatry 2002; 159:180-190 [Abstract]

Trichard C, Paillére-Martinot M-L, Attar-Levy D, Recassens C, Monnet F, Martinot J-L. Binding of Antipsychotic Drugs to Cortical 5-HT2A Receptors: A PET Study of Chlorpromazine, Clozapine, and Amisulpride in Schizophrenic Patients. Am J Psychiatry 1998; 155:505-508 [Abstract]

En noviembre de 2003 fallecía, a los 77 años de edad, Paul Janssen, una de las figuras más relevantes de la Psicofarmacología, director del laboratorio de investigación en el que se sintetizaron productos tan notables y tan empleados como el pimozide (Orap), la risperidona y, por supuesto, el haloperidol. La trayectoria científica de este investigador belga no fue particularmente insólita, pero sí algunos de los aspectos que rodearon el nacimiento y desarrollo del haloperidol.

Paul Janssen era hijo de un médico que en los primeros años 30 comenzó a importar fármacos desde Hungría para distribuirlos y comercializarlos en Bélgica a través de su propia empresa. Por cierto, que el padre de Paul se llamaba Constant, un detalle que llamará la atención a quienes estén familiarizados con la presentación quincenal de la risperidona. Al concluir sus estudios de Medicina y su servicio militar, el joven Paul instaló un laboratorio farmacológico en el edificio de la compañía de su padre, con el fin de sintetizar sus propias moléculas. Como fruto de su empeño, en 1955 conseguiría licenciar su primer fármaco, la ambucetamida, un antiespasmódico para los dolores menstruales que se emplea con éxito aún hoy en día en algunos países europeos, en asociación con paracetamol y cafeína.

Paul y sus colaboradores debían estar particularmente interesados en la analgesia, ya que otro de sus primeros empeños fue modificar la estructura de la dolantina para hacerla más potente. Así, guiados por una teoría que más tarde se sabría que era errónea, intentaron hacerla más lipofílica mediante sucesivas modificaciones que culminaron en una propiofenona a la que llamaron R951. Con el fin de aumentar su poder analgésico continuaron introduciendo retoques hasta dar con las butiroferonas, una de las cuales, la R1187, sorprendió a Janssen porque al igual la clorpromazina tenía una acción cataléptica, por lo que decidió verificar si a pesar de no ser una fenotiazina podría tratarse de un neuroléptico. Para ello se sirvió de su observación de que los ciclistas que por aquellas fechas consumían anfetamina para mejorar su rendimiento deportivo terminaban a menudo las pruebas con un síndrome que evocaba la esquizofrenia paranoide, ya que englobaba fenómenos alucinatorios, ideas delirantes, una cierta incoherencia y una tendencia a las estereotipias motoras. Janssen pasó así a inducir en ratas intoxicaciones anfetamínicas, obteniendo determinados fenómenos y conductas que revertían con el nuevo producto, lo que le hizo pensar que sin esperarlo había encontrado un neuroléptico.

Tras ello, el laboratorio se volcó en el perfeccionamiento de su neuroléptico, a pesar del desfavorable concepto que Janssen tenía de los psiquiatras y al que contribuía que de su padre se los describía raros o su propia impresión de que el único espécimen que había encontrado en la Universidad estaba (en palabras del propio Janssen) “bastante loco”, lo que motivó que nuestro hombre sólo acudiera a una clase. Así, durante meses, se probaron sucesivos radicales, terminales, átomos y demás elementos de bricolaje químico, que se fueron añadiendo, quitando, combinando, sobre la estructura butiroferónica, para sintetizar sucesivas moléculas a las que se numeraba correlativamente. El 11 de febrero de 1958 uno de los investigadores, Bert Hermans, dio con un producto que resultó ser mucho más potente que la clorpromazina. En ese punto el laboratorio detuvo su búsqueda, en la convicción de que no podrían sintetizar nada mejor. No es de descartar que en la decisión de poner punto final influyera un cierto hastío, ya que si tenemos en cuenta que la molécula en cuestión era el R1625 deduciremos que desde el descubrimiento de la primera butiroferona hasta el hallazgo de lo que entonces llamaron halop-peridol Janssen y su equipo sintetizaron y probaron nada menos que 438 productos.

El siguiente paso era probarlo en pacientes. En aquellos días no existían las cautelas que hoy en día conocemos, así que el laboratorio facilitó unos cuantos viales de 10 mg de haloperidol a un hospital de Lieja, donde durante unos meses se cubrirían de polvo en una estantería, hasta que una noche ingresó un paciente con un episodio psicótico agudo que el médico de guardia tuvo la ocurrencia de tratar con el nuevo producto. Al día siguiente el cuadro había revertido por completo. El psiquiatra responsable de la unidad, espoleado por el hallazgo, ensayó el haloperidol en todo tipo de pacientes con cuadros de agitación, obteniendo siempre resultados excelentes, que se publicaron a finales de 1959. Entre los casos tratados con éxito figuraban unos pacientes con movimientos estereotipados que mejoraban espectacularmente con haloperidol. A partir de esta mejoría los clínicos se interesaron por el curioso padecimiento que afectaba a aquellos pacientes, y fue así como el haloperidol rescató del olvido al síndrome de Tourette. Finalmente, varias experiencias (que no ensayos clínicos) en diferentes países europeos demostraron sin lugar a dudas la eficacia del haloperidol. El nuevo fármaco parecía dispuesto a conquistar el mundo... hasta que tropezó con problemas en los EEUU.

En los años 50, para la Psiquiatría norteamericana la idea de un medicamento para la esquizofrenia resultaba ridícula, no sólo por el modelo psicoanalítico allí imperante, sino por el dogma de la incurabilidad de la psicosis (muy extendido también, todo hay que decirlo, en Europa). Por lo tanto, no se puede decir que hubiera un clima receptivo para el haloperidol ni para ningún otro neuroléptico; de hecho, inicialmente la clorpromazina sólo se comercializaría como antiemético. Pero lo que verdaderamente hundió al haloperidol fue un ensayo realizado en un hospital por un psiquiatra que no veía a sus pacientes y declinó la tarea en una especie de secretaria. Contrariamente al punto de vista de Janssen, que siempre creyó que su producto era útil sólo en la esquizofrenia paranoide por ser la más cercana al modelo anfetamínico, el ensayo norteamericano se centró en 10 pacientes con formas crónicas de hebefrenia, en los que no se evidenció ninguna mejoría. Para explicar estos resultados, que contravenían el éxito del haloperidol en Europa, el “investigador” no tuvo mejor idea que atribuirlos a diferencias genéticas entre los esquizofrénicos europeos y los norteamericanos... sin caer en la cuenta de que su muestra, el la que había varios afroamericanos, dos o tres hispanos, e incluso un ruso y un alemán, no era precisamente el mejor ejemplo de la homogeneidad genética estadounidense, suponiendo que la pueda haber en un país con tanto mestizaje. Pero tan peregrino razonamiento caló, y durante años se afirmó que el haloperidol era un fármaco efectivo únicamente en europeos por razones genéticas. Tampoco ayudó mucho al asentamiento del haloperidol allende el Atlántico la particular metodología con la que en los EEUU uno de los padres de la Psicofarmacología lo ensayó sin éxito en un (afortunadamente) reducido número de pacientes esquizofrénicos, a los que se lo administró durante 10 días partiendo de 1 mg/d y doblando cada día la dosis hasta llegar a los 10 días a 256 mg/d (2560 gotas de nada).

Pero con el paso del tiempo, los norteamericanos no sólo terminarían por “descubrir” el haloperidol, sino que pasaron a emplearlo en dosis muy superiores a las habituales en Europa. De esta manera, el producto se convirtió en un enorme éxito comercial a nivel mundial, después de un tortuoso recorrido que arrancó de un intento de mejorar un analgésico opiáceo siguiendo una teoría equivocada y que se vio favorecido por el doping con anfetaminas (consentido por entonces, al parecer) de algunos ciclistas belgas. Pero a pesar del empuje de las hipótesis falsas y la competitividad de los clasicómanos, el haloperidol estuvo a punto de quedarse en la cuneta gracias a la torpeza de algunos de los psiquiatras que se cruzaron en su camino y a algunos prejuicios muy asentados en aquella época. Tal vez dentro de cincuenta años muchos de nuestros dogmas resulten igual de infundados y se nos vea a los psiquiatras actuales con el desdén que pueden merecer alguno de los protagonistas de nuestra historia de hoy.


Fuentes:
Granger B. La découverte de l'halopéridol. Encephale 1999; 25: 59-66 [Résumé]
Healy D. Paul Janssen: From haloperidol to risperidone. En Healy D.: The Psychopharmacologists II. London: Arnold, 1998Oransky. Obituary: Paul Janssen. Lancet 2004; 363: 251
Oransky. Obituary: Paul Janssen. Lancet 2004; 363: 251

El volumen de contribuciones insólitas que pueden pescarse en la bibliografía más o menos científica es tan ingente que no es raro con el paso del tiempo aparezcan artículos o trabajos que podrían haberse incluido en entregas previas de esta serie. Como en los últimos meses hemos dado ya con unas cuantas, las comentamos esta semana.

En dos entregas previas transmitíamos nuestra preocupación por las repercusiones ecológicas de la generosa prescripción de ISRS. Inicialmente aventuramos que el paso de estas sustancias al medio podía desencadenar una auténtica explosión demográfica de los ya de por sí prolíficos mejillones cebra, y a los pocos meses recogíamos que se en la cercanía de una depuradora de aguas de Texas se habían encontrado concentraciones altas de fluoxetina y norfluoxetina en el cerebro, hígado y músculo de diversas especies de peces, con inciertas repercusiones en el metabolismo y la conducta de los peces. Pues bien: el pasado mes de agosto se dio a conocer que el agua potable británica contiene trazas de fluoxetina procedente de las aguas residuales tratadas que llegan a embalses y acuíferos. Los expertos niegan que a las concentraciones en que se halla el producto pueda exhibir cualquier acción farmacológica, pero tendremos que estar atentos a partir de ahora para ver si hay cambios en el estado de ánimo de los británicos y, vistos algunos de los efectos secundarios de los ISRS, también en su crecimiento demográfico. Por cierto, que nuestra reflexión apocalíptica sobre los mejillones cebra se queda en nada ante el comentario del portavoz en temas ambientales de un partido británico de oposición, que habló de “un caso de medicación secreta a gran escala sobre un público confiado”.

Hace unos meses describimos con detenimiento un artículo publicado en el CMAJ que analizaba los aspectos psiquiátricos de los personajes del Bosque de los Cien Acres. Como justo complemento de aquel trabajo, recogeremos las apostillas con las que en forma de cartas al director contribuyeron a la cuestión diversos autores. Julie Dawns alertaba sobre la idea implícita de que cualquier variación de la normalidad puede merecer un diagnóstico psiquiátrico y un tratamiento “normalizador”. Leslie Blumenberg, que se confiesa reivindicador de la patología tiroidea (thyroid disease advocate) aseguraba que la conducta y características psicológicas de Winnie podían explicarse perfectamente por un hipotiroidismo, y las de Tigger, por un hipertiroidismo. Jo-Ann Schuh, veterinaria de profesión, acusaba de intrusismo a los autores, médicos de formación, porque se habían permitido diagnosticar no ya al niño Christopher Robin, sino a personajes que, en último término, son animales. Además, esta autora proponía explicaciones “orgánicas” para los comportamientos de los personajes, y aclaraba que teniendo en cuenta las dimensiones y los hábitos alimentarios de los individuos normales su especie, Winnie es un enano con pica. Stephen Black, por último, aportaba una referencia a un trabajo ya cuarentón de Karl Anschaaung, que “leyó” psicoanalíticamente la obra de Milne, concluyendo que su autor era un caso “relativamente simple de fobia a animales, complicada en cierto modo por fantasías sádico – anales y oral – auxiliares, escoptofilia, exhibicionismo secundario, tendencias homosexuales latentes por identificación con la madre, severa ansiedad de castración y autoafirmación secundaria, con persistencia de concepciones infantiles erróneas sobre el nacimiento, las relaciones sexuales y las funciones excretoras”. Lo dicho: un caso relativamente simple.
Más adelante nos concentramos en las derivadas insólitas del tiempo cronológico, atmosférico, meteorológico e incluso geomagnético. Pues bien, hay que hacer referencia a un trabajo del dr Kay que ya en 1994 señalaba que en la segunda semana después de una tormenta geomagnética se producía un aumento significativo de los ingresos por depresión en pacientes bipolares. Es de imaginar que los gestores clínicos extraerán las oportunas consecuencias de este hallazgo y seguirán con atención la evolución del campo geomagnético para hacerse una idea de cuándo deben potenciarse los servicios psiquiátricos hospitalarios.
Por aquel entonces, en nuestro comentario sobre la influencia de la luna en diversos fenómenos conductuales y biológicos fue un error imperdonable no hacernos eco de la controversia sobre si hay más ataques y mordeduras de perro con luna llena, cuando hay autores que encuentran una clara asociación (que podría explicar la legendaria influencia de la luna sobre el hombre lobo)y otros que la descartan. Como justa penitencia, recogemos un artículo posterior que aunque apreció un mayor riesgo de mordeduras en fin de semana y en verano, descartó que hubiera más ataques perrunos con luna llena.
Confiamos en que esta aportación, que destierre definitivamente de la ciencia veterinaria, la creencia supersticiosa en la influencia de la luna sobre la conducta confinándola al supersticioso y acientífico mundo de la Psicología y la Psiquiatría.
Hablamos también largo y tendido de la izquierda y la derecha y sus implicaciones neurológicas, psicológicas y conductuales. Complementaremos la información con el descubrimiento de que los hemisferios cerebrales tienen diferentes roles en la respuesta inmune. De hecho, en un estudio en pacientes diestros tratados quirúrgicamente por epilepsia se observó que las lesiones en el hemisferio izquierdo se traducen en un descenso de los linfocitos T y por lo tanto, en un cierto grado de inmunodepresión. Queda por ver si este hallazgo tiene que ver con la dominancia cerebral o si también el los zurdos la respuesta inmune se relaciona el hemisferio izquierdo.
Y para terminar, y a propósito de uno de nuestros nominados al DSM, no podemos por menos de recoger una carta publicada en el Canadian Journal of Psychiatry en la que se comunica el caso de una paciente que empezó a comprar compulsiva y desorganizadamente al añadirse mirtazapina al tratamiento antidepresivo previo con paroxetina. Aunque los autores caracterizan al cuadro como hipomaniaco (y es de imaginar que el despendole comprador como sintomático del mismo), tanto en el título de su contribución como en sus conclusiones no se refieren a una manía farmacógena, sino a un episodio de compras excesivas inducido por mirtazapina. En definitiva, que podemos, con esta aportación, describir formas secundarias (farmacógenas) del nominado compra compulsiva. Otro logro en nuestro empeño por ensanchar aún más el DSM.


Fuentes:

Bhattacharjee , Bradley P, Smith M, Scally AJ, Wilson BJ. Do animals bite more during a full moon? Retrospective observational analysis. BMJ 2000; 321: 1559-1561. [Texto completo]

Black S. Regarding Pooh. CMAJ 2001 164: 1124. [Texto completo]

Blumenberg L. Regarding Pooh. CMAJ 2001 164: 1123 [Texto completo]

Chapman S, Morrell S. Barking mad? Another lunatic hypothesis bites the dust. BMJ 2000; 321: 1561-1563. [Texto completo]

Downs J. Regarding Pooh. CMAJ 2001 164: 1123. [Texto completo]

Frangakis CE, Petridou E. Modelling risk factors for injuries from dog bites in Greece: a case-only design and analysis. Accid Anal Prev. 2003; 35:435-8 [Abstract].

Kay RW. Geomagnetic storms: association with incidence of depression as measured by hospital admission. Br J Psychiatry 1994; 164: 403-409. [Abstract]

Meador KJ, Loring DW, Ray PG, Helman SW, Vazquez BR, Neveu PJ. Role of cerebral lateralization in control of immune processes in humans. Ann Neurol 2004; 55: 840-4 [Abstract]

Prost G, Abraham G. Mirtazapine-induced shopping spree. Can J Psychiatry 2004; 49: 495 [Texto completo]

Schuh JA. Regarding Pooh. CMAJ 2001 164: 1123-1124. [Texto completo]

Shea S, Gordon K, Hawkins A, Kawchuk J, Smith D. Pathology in the Hundred Acre Wood: a neurodevelopmental perspective on A.A. Milne. CMAJ 2000 163: 1557-1559. [Texto completo]