Con mucha frecuencia se dice que la Psicofarmacología comenzó en 1952, con la introducción de la clorpromazina, olvidando que tres años antes, John Cade, un psiquiatra australiano, había publicado un artículo en el que comunicaba la efectividad de las sales de litio en la manía. Este frecuente olvido es sintomático de la relativa desconsideración que el prodigioso litio ha sufrido y sufre aún en nuestros días, de la que es exponente claro el intento por enterrar al producto que encierran algunos de los mensajes que promocionan los nuevos reguladores del humor. La historia del litio es, en buena medida, la historia de un producto ninguneado. El descubridor de su acción antimaniaca lo abandonó, según se dice, ante el fallecimiento de alguno de sus pacientes, de forma que la reivindicación internacional del litio se debe a un grupo de psiquiatras daneses. Por cierto, que ni en los años 50 ni en la actualidad se puede decir que la Psiquiatría australiana o la danesa a sean consideradas punteras, lo cual tal vez explique el ninguneo inicial sufrido por el litio.
Cade, que pasó tres años y medio durante la II Guerra Mundial en un campo de concentración japonés, creía que todas las afecciones mentales se correspondían con una alteración orgánica. Según su hipótesis, con la evidente analogía de las enfermedades tiroideas, las diferentes fases de la psicosis maniaco depresiva se deberían al exceso (manía) o defecto (depresión) de una determinada sustancia. En un precario laboratorio puesto en marcha por su propia iniciativa, utilizó como materia de estudio la orina de los pacientes maniacos. La elección de la orina no es casual: se trataba del fluido orgánico más accesible y manipulable en una época en la que obviamente no estaban desarrolladas las actuales técnicas de investigación bioquímica. En su esquema, tratándose de enfermos maniacos, la orina sería rica en ese producto orgánico desconocido cuyas fluctuaciones marcaban las fases de la enfermedad.
El experimento consistía en inyectar intraperitonealmente orina de enfermos maniacos a cobayas. Cade observó que para las cobayas la orina era muy tóxica y pensó que esto demostraba la existencia de la sustancia patógena. Más adelante, comprobó que la urea aislada producía los mismos efectos. Para graduar su acción ensayó con otros productos nitrogenados, como el ácido úrico. Ahora bien, este producto es insoluble en agua, por lo que utilizó sus sal más hidrosoluble: el urato de litio. Para su sorpresa, la inyección conjunta de este útlimo con urea atenuaba los efectos deletéreos de la urea, lo que sugería un efecto protector del litio. Administró después litio aislado en las cobayas, y observó que los animales se mostraban tranquilos, con una sedación no letárgica. Animado por el descubrimiento Cade ensayó el litio (en forma de carbonato o de citrato) en enfermos maniacos, con resultados espectaculares, que no se dieron en pacientes con esquizofrenia o melancolía, lo que sugería una acción específica en la manía.
El trabajo de Cade no tuvo mucha resonancia, a lo que contribuyó, probablemente, que se había publicado en una revista australiana... y en el mismo año en que una publicación norteamericana daba a conocer los catastróficos efectos de las sales de litio como alternativa al cloruro sódico en las dietas hiposódicas. Pero sí encontró eco en Dinamarca, donde Stromgren animó a Schou para que realizara el –también- primer ensayo clínico psicofarmacológico, que demostró la efectividad del producto. Una década después, con un diseño criticado por los fundamentalistas del ensayo clínico doble ciego, demostró, en colaboración con Baastrup, que el litio tenía un efecto profiláctico no sólo de los episodios maniacos, sino también de los depresivos.
Como se ha dicho, los hallazgos de Schou fueron muy criticados, en especial por un prestigioso autor británico. Los argumentos pasaron de lo metodológico a lo personal, y se llegó a afirmar que un estudio sin doble ciego realizado por Schou no era válido por su implicación emocional con el producto, ya que su hermano padecía lo que hoy llamaríamos una depresión mayor recurrente que el autor danés trataba (exitosamente) con litio. La descalificación llegó más allá, al sugerirse que el propio Schou padecía una psicosis maniaco-depresiva y se automedicaba con litio. Edificante. Según parece, el ninguneo británico del litio tenía que ver con aspectos doctrinales: en los años 60 esta escuela no distinguía entre depresiones psicógenas y endógenas, por lo que temían que cualquier forma de depresión acabase siendo tratada en atención primaria con litio, con graves riesgos si no se monitorizaba el tratamiento. Aunque el estilo de su campaña antilitio fuera deplorable, hay que reconocer que era una motivación sensata, especialmente si tenemos presente el cajón de sastre en que los DSM han convertido a la depresión en nuestros días, o el actual uso generalizado (por no decir indiscriminado) de los antidepresivos.
A trancas y barrancas, el litio fue ocupando un lugar preeminente en el llamado arsenal psiquiátrico. A sus apóstoles daneses hay que reconocerles, además, el mérito de haber encontrado (y modificado, según la experiencia clínica) el rango terapéutico del producto. Además, como el propio Schou destaca, nadie ha dado a conocer como él los riesgos y los efectos secundarios a corto, medio y largo plazo del fármaco. Sorprende que un medicamento al que tanto deben la Psiquiatría y los enfermos no haya gozado de un reconocimiento más explícito. Es ciertamente injusto que Schou no haya recibido el Premio Nobel, aunque por otra parte, el litio no se merece ser parangonado con la malarioterapia y la leucotomía, los únicos procedimientos psiquiátricos que han recibido el galardón hasta la fecha. El propio Schou apunta como una posible causa del desinterés por el litio es su bajo coste, por lo que nunca dispondrá del apoyo de la industria; para él, en su vertiente de investigador, este hecho tiene la ventaja de que ha trabajado siempre por libre, sin las cortapisas, la orientación o incluso la censura que conlleva la esponsorización interesada. David Healy, sin embargo, considera que a causa de este desinterés el litio morirá con Schou. La feroz campaña para introducir fármacos alternativos parece darle la razón.
En justicia hay que decir que el litio se usó en los trastornos afectivos mucho antes de que Cade hiciera sus experimentos. Desde su descubrimiento a principios del siglo XIX, el litio fue muy utilizado en terapéutica informal. Los años de oro de la balnearioterapia pusieron de relieve las virtudes supuestas o figuradas de las aguas litiadas (como Vichy Catalán), poso del cual es el éxito que en su momento tuvieron los Lithines, unos sobrecitos de carbonato de litio que se preconizaban para todo tipo de afecciones digestivas. En aquella época tenía un gran interés el estudio de la gota, por su incidencia y por la accesibilidad a su estudio “bioquímico” a través del análisis de la orina, en la que el ácido úrico precipitaba. La propiedad del litio de hacer soluble al ácido úrico le otorgó un papel importantísimo en la incipiente terapéutica de la enfermedad. Por otra parte, la accesibilidad del ácido úrico a la investigación hizo que se pusiera de moda para explicar todo tipo de enfermedades, lo que permitió la consolidación de una hipótesis “diátesis gotosa” o “diátesis úrica”) que explicaba incluso las enfermedades afectivas. El neurólogo danés (¡también!) y el americano Hammond, de hecho, utilizaron el litio con éxito en la manía y en la depresión.
La historia del litio pone de relieve, pues, elementos inherentes a la Psicofarmacología, como la serendipia, el tesón de algunos investigadores y clínicos, las rivalidades con tintes de mezquindad, los intereses económicos o las modas científicas. Este último rasgo merece una especial consideración. Como destaca una reciente revisión de Belmaker, desde que a mediados de los 60 se empezó a estudiar su acción bioquímica, el litio ha demostrado actuar de forma congruente sucesivamente con cada una de las hipótesis que se han sucedido en el hit parade del estudio bioquímico de los trastornos afectivos. Así, de la misma manera que en su momento satisfizo clínicamente a los seguidores de la diátesis gotosa, en el laboratorio ha sido capaz de confirmar su acción sobre el metabolismo de las monoaminas (de moda hacia 1970), sobre los receptores de neurotransmisores (en boga hacia 1980), sobre los segundos mensajeros intracelulares (de rabiosa actualidad hacia 1990), sobre los terceros mensajeros y los genes relacionados con la respuesta neuronal (que rompían hacia 2000) y, por último, ha evidenciado su papel en la neuroprotección y la neurogénesis (centro de atención en nuestros días). No sólo es un producto eficaz, sino que además es complaciente con los neurocientíficos. Evidentemente, nos hallamos ante un fármaco prodigioso.

Fuentes:
Baastrup P C & Schou M. Lithium as a prophylactic agent. Its effect against recurrent depressions and manic-depressive psychosis. Arch Gen Psychiat 1967; 16:162-72. [Abstract] [Comentario del autor]
Belmaker RH. Bipolar disorder. N Engl J Med 2004; 351 : 476-86
Cade JFJ. Lithium Salts in the treatment of psychotic excitement. Med J Australia 1949; 2: 349-352 [Texto completo en el artículo de Mitchell y Hadzi-Pavlovic abajo referenciado]
Healy D. The Psychopharmacologists. London: Arnold, 1998
Healy D. The creation of psychopharmacology. Cambridge, Massachussets: Harvard University Press, 2002
Mitchell PB, Hadzi-Pavlovic D. Lithium treatment for bipolar disorder. Bull World Health Organ 2000; 78: 515-7 [Texto completo].
Schioldann J. John Cade's seminal lithium paper turns fifty. Acta Psychiatr Scand 1999; 100: 403-5.
Schou M. Lithium in psychiatric therapy and prophylaxis. J Psychiat Res 1968 6: 67-95 [Comentario del autor]
Schou, M. Lithium treatment at 52. J Affect Disord 2001; 67:21-32 [Abstract] [Comentario]