La clorpromazina se introdujo en la clínica psiquiátrica en 1952, y sólo dos años después se empezó a utilizar como antipsicótico otro medicamento hoy en día olvidado: la reserpina, a cuyos orígenes herbales han dedicado este año Bhatara, López-Muñoz y Del Alamo un artículo en los Anales de Psiquiatría que se presenta como conmemorativo en cierta medida del cincuentenario del producto. El trabajo al que hacemos mención consiste en la descripción de la planta de la que se obtenía en un principio (posteriormente se consiguió sintetizarla en laboratorio), la inserción de su uso en la Medicina Ayurvédica, sus avatares en el siglo XX y los esfuerzos por obtener los principios activos que pudieran explicar sus múltiples usos tradicionales. Complementaremos esta información con algunos aspectos poco conocidos, casi insólitos, del producto.
La Rauwolfia Serpentina, la planta de la que se obtiene la reserpina, se empleaba desde hace milenios para tratar el cólera, la diarrea, la disentería, las fiebres, los vómitos, las cefaleas, las cataratas, la epilepsia, el insomnio, y la locura. De hecho, en algunas zonas de la India se la conoce con el nombre, de resonancias encartadas, de Pagal-Ka-Dawa, que quiere decir “Hierba contra la Locura”. De su raíz pueden obtenerse muchos alcaloides, no pocos de ellos con una elevada potencia vasoactiva, como la yohimbina y la propia reserpina. La especia es endémica del subcontinente indio y debe su nombre al botánico alemán Leonhart Rauwolf –que pasa por ser el primero que la describió para la Ciencia- y a la forma ondulada de su tuberosa raíz. La primera descripción moderna de su acción sedante, hipotensora e hipnótica se debe a dos médicos de Calcuta cuya aportación no trascendió por haber sido publicada en una revista local de escasa difusión. Ahora diríamos que de bajo factor de impacto.
La reserpina fue comercializada inicialmente en Occidente como antihipertensivo. Un farmacólogo contó a David Healy que hace algo más de 50 años se presentó en su compañía un individuo con un saco de raíces de rauwolfia, a la que presentaba como eficaz para el cólico, la hipertensión, la enfermedad mental, la fiebre y el insomnio. Al parecer a todos les pareció una oferta poco seria, y despacharon a la persona en cuestión con una amable comida. Más adelante el individuo en cuestión se llegó a Ciba, donde le ofrecieron inmediatamente 50.000 $ por tener el privilegio de probarla. Al reflexionar sobre la historia, el farmacólogo en cuestión no podía evitar recordar que también la clorpromazina, por aquellos mismos años, era un fármaco con no ya múltiples, sino dispares indicaciones.
Su salto a la Psiquiatría se debió, entre otros, a un internista que utilizándola en esa indicación observó su capacidad sedativa. Este clínico trabajaba en un hospital psiquiátrico, por lo que se le ocurrió proponer a los psiquiatras probarla, con muy buenos resultados. Simultáneamente, otros investigadores emplearon el producto en la psicosis, obteniendo mejorías. Debe resaltarse que el medicamento se seguía utilizando como antihipertensivo, lo que le confiere efectivamente un perfil tan amplio como el de la clorpromazina y le hace acreedor a ser incluido en el grupo de los largactílicos que proponíamos hace un par de semanas.
Durante unos años la reserpina fue una rutilante estrella en el universo de la Farmacología. No sólo por su éxito terapéutico, sino por sus aportaciones a la investigación básica, ya que el estudio de su acción neuroléptica, similar a la de la clorpromazina, contribuiría a la larga al asentamiento de la teoría dopaminérgica de la esquizofrenia.
Sin embargo, no tardaron en a aparecer informaciones de casos de depresión y suicidio en pacientes que la tomaban como antihipertensivo, lo que la postergó a un segundo plano. En Psicofarmacología, la aparición de nuevos antipsicóticos, la arrinconó convirtiéndola en poco más que un recuerdo en los libros de texto. Con el paso del tiempo se comprobó que la reserpina producía una depleción de neurotransmisores, y se puso de manifiesto que la imipramina revertía este efecto, lo que cerró el círculo del razonamiento: la reserpina es depresógena, la depresión se debe a un déficit de neurotransmisores, cualquier remedio farmacéutico para la depresión debe combatir esa depleción de neurotransmisores o antagonizar alguna de las propiedades experimentales de la reserpina.
Este paradigma se ha mantenido durante décadas y ha sido fructífero en la medida que ha permitido la síntesis de numerosos antidepresivos, pero no es del todo cierto, porque hay serios indicios de que la reserpina
NO produce depresión. De hecho, en uno de los primeros ensayos clínicos de la historia de la Psicofarmacología, Davies y Shepherd comprobaron que tenía una acción timoléptica similar a la de los más exitosos antidepresivos de nuestros días. Y tampoco es muy extraño, si se repara en que ciertos neurolépticos, a dosis bajas, se emplean con notable éxito en cuadros depresivos... a pesar de que su acción farmacológica es antagonista de al menos un neurotransmisor (la dopamina).
¿Cuál es la explicación, entonces, de la depresión y el suicidio asociados a la reserpina? David Healy sostiene que uno de los principales efectos secundarios del producto es la acatisia, un fenómeno que genera una gran angustia y que se ha asociado con depresión y suicidio. La pregunta, entonces, sería, cuál es el motivo por el que otros neurolépticos, más potentes que la reserpina e igualmente capaces de producir acatisia no se asocian a suicidio. La respuesta del citado autor es que se han utilizado en dosis tan altas que producen una inhibición motora que frena el suicidio. Por cierto, que una de las explicaciones que se han propuesto para los casos de inquietud, malestar y suicidio asociados a ISRS es la acatisia, un efecto secundario infrecuente, pero no extraordinario en estos productos, al igual que otros efectos “asociados a la dopamina”.
¿Será la capacidad depresógena de la reserpina,
como sostienen algunos, un mito que se ha mantenido únicamente porque resultaba útil para consolidar la hipótesis monoaminérgica de la depresión? Tal vez algún día lo sepamos, pero no puedo por menos de recordar que siendo residente alguien me habló de utilizar Serpasol (reserpina, comercializada como antihipertensivo) para tratar el insomnio de un persona deprimida. En su momento me pareció un sinsentido, pero ya no estoy tan seguro.
Bhatara VS, López-Muñoz F, Del Alamo C. El papel de la medicina herbal ayurvédica en el descubrimiento de las propiedades neurolépticas de la reserpina: a propósito de la
Rauwolfia serpentina y los orígenes de la era antipsicótica. An Psiquiatría (Madrid) 2004: 20: 272-281
Baumeister AA, Hawkins MF, Uzelac SM. The myth of reserpine-induced depression: role in the historical development of the monoamine hypothesis. J Hist Neurosci 2003; 12: 207-20 [
Abstract]
Damsa C, Bumb A, Bianchi-Demicheli F, Vidailhet P, Sterck R, Andreoli A, Beyenburg S. "Dopamine-Dependent" Side Effects of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors: A Clinical Review. J Clin Psychiatry 2004; 65: 1064-1068 [
Abstract].
Davies DL, Shepherd M. Reserpine in the treatment of anxious and depressed patients. Lancet 1955: 117-121
Healy D. The psychopharmacologists II. London: Arnold, 1998
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